Faits concernant la Génétique

Dépistage pour le déficit en alpha-1

Le déficit en Alpha-1 antitrypsine peut être détecté par une simple analyse sanguine qui indique le taux sérique d’alpha-1 antitrypsine (AAT). Lorsque la concentration plasmatique est basse (moins de 50% du taux normal), le médecin pourrait prescrire des examens complémentaires afin de déterminer le phénotype et le génotype. En fait, bons nombres de laboratoires prescrivent automatiquement des essais lorsque la concentration plasmatique est inférieure à 50% de la valeur normale. Les tests de dépistage spécifiques pour les divers types de la maladie Alpha-1 sont examinées dans les sections portant sur les maladies hépatiques, pulmonaires et de la peau.

Il existe deux méthodes d’analyse de résultats de tests de sang pour les personnes souffrant d’un déficit en alpha-1 et ceci peut entraîner des situations de confusion chez les patients. Beaucoup de normes disponibles sur le marché ont une valeur normale très élevée (1,5-3,0 g/l). La représentation en tant que pourcentage de la valeur normale est utile, puisqu’elle ne dépend pas d’une unité et peut s’appliquer à toute une gamme de valeurs normales. Le tableau suivant indique une lecture approximative des échelles/niveaux et la façon dont les deux méthodes d’analyses peuvent être conciliées. Le tableau suivant indique est une approximation des étendues de valeurs/taux normaux et la manière avec laquelle les deux systèmes d’interprétation interagissent l’un avec l’autre. Pour convertir les milligrammes par gradations en décilitres en grammes par gradations en litres, simplement diviser par 100.

Phénotype % des valeurs normales mg/dL g/L
MM 80 – 120 106 – 158 1.06 – 1.58
MZ 50 -85 66 – 112 .66 – 1.12
MS 65 – 90 86 – 119 .86 – 1.19
SZ 12 – 20 41 – 120 .41 – 1.2
ZZ 9 – 27 18 – 32 .18 – .32
Nul-Nul Non-détectable 0 0
La moyenne normale est de 1,32 grammes/litre (g/L) ou 25 micromolaire (mM).
Les normes de laboratoires commerciaux peuvent être exagérément élevées, par exemple : 1,5-3 g/l
mM = micromolaire
mg/dL = milligrammes par décilitre
g/L = grammes par litre

Presque toutes les variantes génétiques d’IP sont associées à une concentration d’AAT normale. La concentration normale moyenne est de 1,32 g/l, tel que déterminée par rapport à la protéine purifiée comme standard. Les individus possédant le génotype PI MM ont habituellement des concentrations plasmatiques de 80 à 120 % par rapport à la moyenne. Exprimée sur une base molaire, la moyenne normale est de 25 MM. Il existe un chevauchement important entre les concentrations plasmatiques à travers les différents types d’IP. De façon générale, le typage d’IP cesse lorsque la valeur de la concentration se situe au-dessus de 32 micromolaires en vue d’assurer l’identification des types d’IP non-MM, comme l’indique le tableau ci-dessus. (Les normes peuvent varier légèrement selon les différents laboratoires ou institutions et leurs points de référence).

Le typage des différents IP est important car un taux bas d’AAT peut se produire pour des raisons autres que génétiques comme c’est le cas pour le syndrome respiratoire aigu chez les nouveaux nés, lors de pertes importantes de protéines ou dans les cas d’insuffisance hépatique, de plus, chez les personnes souffrant de fibrose cystique, la mesure de la concentration plasmatique chez les personnes souffrant de déficit en alpha-1, n’est pas toujours fiable lors de l’identification des hétérozygotes. Il peut également exister un taux très élevé d’AAT (jusqu’à 4 fois plus élevé) dans un éventail très vaste de conditions inflammatoires que l’on retrouve chez les patients atteints d’un cancer ou d’une maladie du foie. Les grossesses et les thérapies de remplacement de l’œstrogène peuvent également produire de légères augmentations.

La façon de se faire dépister pour une déficience en alpha-1 antitrypsine

La mesure du taux d’AAT est la première étape

Le diagnostic de la déficience en alpha-1 antitrypsine dépend de la mise en évidence d’un taux bas de concentration d’AAT, suivie par (lorsque le taux est bas) soit l’observation d’une variante déficiente de la protéine au moyen de typage ou de génotypage d’inhibiteur de protéase (IP), ou la détection de mutations chez les deux copies du gène SERPINA1, séquence qui encode l’AAT. Le PI Z est l’allèle déficient le plus commun. 95% de l’A1AD est dû à la présence de deux allèles Z (PI ZZ).

En pratique le phénotypage et le génotypage se font lorsque le taux d’AAT mesuré est de 1,5 g/l ou moins (ou inférieur à la moyenne normale définie par le laboratoire) OU lorsque le patient est un parent au premier degré ou le conjoint d’une personne connue comme étant atteinte du déficit en AAT. Lorsque le typage de l’IP est demandé séparément, la requête devrait spécifier le résultat antérieur ou le nom du sujet et la relation qui existe entre les deux personnes pour ensuite poursuivre le phénotypage.

Trousse de collecte de sang AlphaKit

Les essais de niveaux de sérum d’alpha 1 antitrypsine (AAT) sont disponibles à l’échelle du Canada.

Par suite d’un résultat faible d’AAT, des analyses devraient être effectuées afin de déterminer si le faible niveau est dû à une anomalie génétique.

La trousse d’analyse Grifols AlphaID™ permet d’effectuer un frottis de la joue qui ne prend que quelques secondes à recueillir. La trousse Grifols AlphaID™ permet d’effectuer des essais pour 14 des mutations les plus courantes connexes à l’alpha-1, y compris les allèles S, Z, F et I ainsi que les allèles rares et nulles.

Il est possible d’effectuer des analyses pour la déficience en alpha-1 antitrypsine au Canada de plusieurs façons :

1) Les trousses Grifols AlphaID™ pour les analyses de déficience en alpha-1 antitrypsine sont faciles à utiliser. Les patients ayant des antécédents familiaux en déficience en alpha-1 antitrypsine ou ayant des faibles niveaux de sérum alpha-1 peuvent communiquer avec le Registre canadien Alpha-1 à https://alpha1canadianregistry.com/contact/ ou par téléphone au 1800-352-8186, pour faire une demande de trousse. Un Coordonnateur du Registre canadien Alpha-1 est à même de discuter d’options d’essai optionnelles de façon confidentielle et peut prendre des dispositions afin de faire parvenir une trousse d’essai directement au domicile du patient. Sinon, le Coordinateur peut faire parvenir une trousse d’essai directement au cabinet d’un médecin n’importe où au Canada, lorsque les patients préfèrent effectuer l’essai en présence de leur médecin traitant. Tous les résultats sont confirmés dans les 4 à 8 semaines après avoir retourné la trousse d’essai à Innomar-Strategie, où des essais par des tierces parties sont coordonnés (laboratoire accrédité CAP ou certifié CLIA). Des étiquettes d’expédition affranchies sont comprises avec les trousses d’essai Grifols AlphaID™. Les patients et les médecins n’encourent aucun frais de manutention ou d’expédition.

2) Les médecins peuvent faire une demande de trousse Grifols AlphaID™ directement du Registre Canadien Alpha-1 à https://alpha1canadianregistry.com/contact/ ou par téléphone au 1800-352-8186. Les médecins peuvent également informer Alpha-1 Canada qu’ils aimeraient recevoir des trousses d’essai Grifols AlphaID™ envoyées directement à leur cabinet.

3) Les essais Alpha-1 débutent avec un test de sérum de routine et dans certains cas, lorsqu’un faible niveau de sérum est détecté, des tests de confirmation sont requis afin de déterminer et de caractériser la présence et la sévérité de la déficience génétique. Les tests de confirmation sont disponibles pour tous les médecins canadiens. Du fait des différences régionales au niveau des processus de réquisition, l’information sera spécifique à chaque province ou territoire. Les patients ou les médecins qui désirent plus de renseignements relativement à la façon d’accéder aux essais génétiques pour l’Alpha-1, au sein de leur région, peuvent communiquer avec Alpha-1 Canada à info@alpha1canada.ca.

Le gène du déficit en Alpha-1 Antitryspine (A1AD) se situe près de l'extrémité (télomère)
du chromosome 14. Au niveau génétique, une explication vraiment simplifiée est que le
A1AD est semblable à une faute d'orthographe sur ce brin d’A.D.N. de la personne.
Cette « faute d'orthographe » peut être transmise d'un parent à son enfant.

Génétique

Tel qu’indiqué précédemment, le déficit en alpha-1 est une maladie transmise génétiquement.   Les individus naissent avec la maladie et n’y peuvent rien. Toutefois, il existe différents degrés de gravité selon les gènes hérités des parents, (dans la norme allant jusqu’à une déficience sévère). MM est normal, ZZ consiste en une déficience sévère et tous les autres gènes (MZ, MS, SS, SZ, etc.) se retrouvent dans la gamme intermédiaire. Lorsqu’enfant hérite d’un gène normal et d’un gène déficient, (MZ et MS, par exemple), chaque gène exprime une protéine spécifique qui peut être identifiée dans le sang (codominance). Un individu doit hériter de deux gènes déficients, en principe ZZ, (un gène provenant de chaque parent) pour être diagnostiqué d’un déficit grave en alpha-1.

Hérédité

Chaque parent possède deux gènes d’alpha-1, mais ne peut transmettre que l’un ou l’autre de ces gènes à chacun de ses enfants. Chaque enfant hérite donc de l’un des deux gènes de son père et de l’un des deux gènes de sa mère, soit deux gènes sur quatre. Lorsque les deux parents possèdent tous deux des gènes M (normaux), tous les enfants héritent de gènes normaux. Lorsque les parents ont chacun deux gènes déficients, tous les enfants héritent alors de deux gènes Z. De la même façon, lorsque l’un des parents possède des gènes normaux et l’autre parent possède des gènes déficients, les enfants sont tous dans la gamme intermédiaire. Il n’existe aucune autre possibilité avec de tels génotypes.

D’autres variations du code génétique ont une incidence lorsque les parents ne sont homozygotes, c’est-à-dire, n’ont pas de gène de type MM ou ZZ. Les résultats suivants s’ensuivent :

  • Lorsque les deux parents possèdent des gènes MZ, il existe une possibilité de 25% que l’enfant hérite de gènes ZZ, le même pourcentage ou une chance sur 4, d’hériter de gènes MM et une possibilité de 50% d’hériter de gènes MZ.
  • Lorsqu’un des parents possède des gènes MM et l’autre parent des gènes MZ, il existe une possibilité de 50% que l’enfant hérite de gènes MM et 50% que l’enfant hérite de gènes MZ.
  • Lorsqu’un des parents possède des gènes MZ et l’autre parent des gènes ZZ, il existe une possibilité de 50% que l’enfant hérite de gènes MZ et 50% que l’enfant hérite de gènes ZZ.

Alors qu’une personne qui hérite de deux gènes ZZ est prédisposée au déficit en alpha-1, ceci n’implique pas nécessairement une relation de cause à effet. Certaines personnes ayant été diagnostiquées ZZ peuvent ne jamais présenter de signes de cliniques de la maladie. Les personnes qui n’ont hérité que d’un gène déficient sont exposées à un faible risque de déficit en aplha-1, en particulier si elles sont non-fumeuses. Il est évident que celles qui héritent de deux gènes normaux ne courent aucun risque de présenter un déficit en AAT ou d’être exposées à ses complications.

Prenez note que de rares déficits de gènes ne produisent pas d'Alpha-1 Antitrypsine,
et la transmission génétique habituelle est modifiée, ce qui fait en sorte qu'un
parent peut sembler ne pas être le « vrai » parent.

Enjeux éthiques

Dépister ou non. Parfois un dilemme. Certains prétendent que savoir est pouvoir et que prendre des décisions en meilleure connaissance est plus avisé. Un diagnostic précoce permet au patient de recevoir un traitement approprié, d’éviter l’incertitude et d’identifier les changements dans les habitudes de vie qui seraient susceptibles de contribuer à freiner la progression de la maladie, voire de la prévenir et de planifier l’avenir. Les questions concernant les enjeux éthiques portent sur les préoccupations de confidentialité et à savoir si un individu sera identifié comment « malade », entraînant une discrimination à cet effet en ce qui concerne les assurances et/ou l’emploi.

De nombreux facteurs sont à considérer : l’âge des individus, les conséquences pour la famille (puisque le déficit en alpha-1 est héréditaire), le consentement éclairé avant les essais et les effets possibles psychosociaux d’un diagnostic pour lequel il n’existe actuellement aucun remède. Une consultation génétique peut venir en aide aux individus concernés et les aider dans leurs décisions.

Consultation génétique

Le centre de conseil génétique de l’association américaine Alpha-1 offre des conseils génétiques gratuitement aux patients, familles, soignants et prestataires de soins de santé, y compris les Canadiens. On peut les rejoindre au 1-800-785-3177.

Les individus ayant reçu un diagnostic de déficit en AAT ont besoin d’être sensibilisés et informés, mais ils peuvent également avoir besoin d’aide et de conseils en ce qui concerne leurs émotions et autres impacts sociaux et éthiques d’un diagnostic génétique. Les médecins et les infirmières peuvent fournir des renseignements en ce qui concerne les conditions médicales des personnes affectées par un déficit en alpha-1 et le centre de conseil est également en place pour aider ces personnes à aborder les problèmes reliés à la maladie.

Avant d’offrir des conseils, le conseiller génétique peut discuter au préalable des objectifs de la personne affectée, les ressources locales disponibles et de quelle façon les membres de la famille sont impliqués ainsi que les conséquences économiques d’un diagnostic de déficit en alpha-1. De cette façon, les renseignements fournis sont personnalisés à la situation de chaque individu. Une attention particulière est axée sur la famille qui peut aider les parents et membres de la famille étendue à faire face aux enjeux. Tous les conseillers en génétique ont suivi une formation particulière en ce qui concerne les discussions avec les enfants.

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