Enfants A-1 – Aspects génétiques et d’éthique et de dépistage

Dépistage pour le déficit en alpha-1

Le déficit en Alpha-1 antitrypsine peut être détecté par une simple analyse sanguine qui indique le taux sérique d’alpha-1 antitrypsine (AAT). Lorsque la concentration plasmatique est basse (moins de 50% du taux normal), le médecin pourrait prescrire des examens complémentaires afin de déterminer le phénotype et le génotype. En fait, bons nombres de laboratoires prescrivent automatiquement des essais lorsque la concentration plasmatique est inférieure à 50% de la valeur normale. Les tests de dépistage spécifiques pour les divers types de la maladie Alpha-1 sont examinées dans les sections portant sur les maladies hépatiques, pulmonaires et de la peau.

Il existe deux méthodes d’analyse de résultats de tests de sang pour les personnes souffrant d’un déficit en alpha-1 et ceci peut entraîner des situations de confusion chez les patients. Beaucoup de normes disponibles sur le marché ont une valeur normale très élevée (1,5-3,0 g/l). La représentation en tant que pourcentage de la valeur normale est utile, puisqu’elle ne dépend pas d’une unité et peut s’appliquer à toute une gamme de valeurs normales. Le tableau suivant indique une lecture approximative des échelles/niveaux et la façon dont les deux méthodes d’analyses peuvent être conciliées.   La suivante est une approximation des étendues de valeurs/taux normaux et la manière avec laquelle les deux systèmes d’interprétation interagissent l’un avec l’autre. Pour convertir les milligrammes par gradations en décilitres en grammes par gradations en litres, simplement diviser par 100.

Phénotype

 % des valeurs normales mg/dL g/L

 MM

80 – 120

106 – 158

1.06 – 1.58

 MZ

50 -85

66 – 112

.66 – 1.12

MS

65 – 90

86 – 119

.86 – 1.19

SZ

12 – 20

41 – 120

.41 – 1.2

ZZ

9 – 27

18 – 32

.18 – .32

Nul-NulNon-détectable0

0

  • La moyenne normale est de 1,32 grammes/litre (g/L) ou 25 micromolaire (mM).
  • Les normes de laboratoires commerciaux peuvent être exagérément élevées, par exemple : 1,5-3 g/l
  • mM = micromolaire
  • mg/dL = milligrammes par décilitre
  • g/L = grammes par litre

Presque toutes les variantes génétiques d’IP sont associées à une concentration d’AAT normale. La concentration normale moyenne est de 1,32 g/l, tel que déterminé par rapport à la protéine purifiée comme standard. Les individus possédant le génotype Pi MM ont habituellement des concentrations plasmatiques de 80 à 120 % par rapport à la moyenne. Exprimée sur base molaire, la moyenne normale est de 25 MM. Il existe un chevauchement important entre les concentrations plasmatiques à travers les différents types d’IP. De façon générale, le typage d’IP cesse lorsque la valeur de la concentration se situe au-dessus de 32 micromolaires en vue d’assurer l’identification des types d’IP non-MM, comme l’indique le tableau ci-dessus. (Les normes peuvent varier légèrement selon les différents laboratoires ou institutions et leurs points de référence).

Le typage des différents IP est important car un taux bas d’AAT peut se produire pour des raisons autres que génétiques comme c’est le cas pour le syndrome respiratoire aigu chez les nouveaux nés, lors de pertes importantes de protéines ou dans les cas d’insuffisance hépatique, de plus, chez les personnes souffrant de fibrose cystique, la mesure de la concentration plasmatique chez les personnes souffrant de déficit en alpha-1, n’est pas toujours fiable lors de l’identification des hétérozygotes. Il peut également exister un taux très élevé d’AAT (jusqu’à 4 fois plus élevé) dans un éventail très vaste de conditions inflammatoires que l’on retrouve chez les patients atteints d’un cancer ou d’une maladie du foie. Les grossesses et les thérapies de remplacement de l’œstrogène peuvent également produire de légères augmentations.

La façon de se faire dépister pour une déficience en alpha-1 antitrypsine au Canada

La mesure du taux d’AAT est la première étape

Le diagnostic de déficience en alpha-1 antitrypsine dépend de la mise en évidence d’un taux bas de concentration d’AAT, suivie par (lorsque le taux est bas) soit l’observation d’une variante déficiente de la protéine au moyen de typage ou de génotypage d’inhibiteur de protéase (IP) ou, de la détection de mutations chez les deux copies du gène SERPINA1, séquence qui encode l’AAT. Le PI Z est l’allèle déficient le plus commun. 95% de l’A1AD est dû à la présence de deux allèles Z (PI ZZ).

En pratique le phénotypage et le génotypage se font lorsque le taux d’AAT mesuré est de 1,5 g/l ou moins (ou inférieur à la moyenne normale définie par le laboratoire) OU lorsque le patient est un parent au premier degré ou le conjoint d’une personne connue comme étant atteinte du déficit en AAT. Lorsque le typage de l’IP est demandé séparément, la requête devrait spécifier le résultat antérieur ou le nom du sujet et la relation qui existe entre les deux personnes pour ensuite poursuivre le phénotypage.

Tests de confirmation du déficit en alpha-1 antitrypsine au Canada

Les informations suivantes concernent toutes les provinces du Canada sauf l’Alberta.

L’analyse des taux sériques d’alpha-1 antitrypsine (AAT) demeure facilement accessible à travers le Canada. À la suite d’un résultat de taux sérique bas en AAT, le test de confirmation devrait être réalisé afin de déterminer si le niveau bas est causé par une anormalité génétique. Au Canada il existe six laboratoires agréés qui peuvent procéder à des épreuves de confirmation. Ces laboratoires sont situés dans les hôpitaux suivants : le St. Paul’s Hospital à Vancouver, le Royal Victoria Hospital et CHUM – Hôpital Notre-Dame (tous deux à Montréal), et le Credit Valley Hospital à Mississauga. À travers leurs efforts de collaboration, ces laboratoires ont mis au point un algorithme de dépistage afin d’écarter ou de confirmer l’existence d’un déficit et alpha-1 antitrypsine. Le niveau-seuil sérique d’AAT utiliser par ces laboratoires pour les tests de confirmation est de 1,15 g/l, c’est-à-dire que le test de confirmation sera utilisé pour les individus ayant un taux sérique de moins de 1,15 g/l. L’Alberta est la seule exception où les essais sont effectués dans Sud de l’Alberta, au Calgary Laboratory Services et dans le Nord de l’Alberta, au DynaLIFEDx.

Les individus ayant un taux sérique plus élevé que le niveau-seuil, ne subiront pas, en temps normal, les essais de confirmation, à moins de suspecter la présence d’un déficit en alpha-1. Cette information devrait être prescrite dans le formulaire de demande du médecin et envoyée au laboratoire. Le laboratoire effectue ensuite une série de tests afin de caractériser la composition génétique Alpha-1 de l’individu. Ces tests comprennent une analyse du génotypage afin d’identifier la présence des allèles déficients, suivi par le phénotypage (focalisation isoélectrique) et finalement, si nécessaire, le séquençage complet des gènes Alpha-1 de l’individu.

Il n’y a actuellement aucun coût associé à ces tests. Le médecin doit simplement remplir un formulaire de demande de dépistage génétique d’Alpha-1 et faire parvenir un échantillon de sang de l’individu et un échantillon de sérum congelé à un des laboratoires d’essais. Suite à l’analyse, une réponse détaillée indiquant les résultats des tests est fournie au médecin dans les 30 jours.

Trousse de collecte de sang AlphaKit

Une autre possibilité consiste en la trousse de collecte de sang AlphaKit. Le fabriquant de Prolastin®, Grifols, a mis au point et reçu l’approbation du gouvernement en ce qui concerne une trousse de collecte de sang pour les personnes souffrant d’un déficit en alpha-1. Lorsque le médecin a déterminé que le dosage de l’AAT du patient est bas (1,5 g/l ou moins, ou inférieur à la moyenne telle que définie par le laboratoire), un appel peut être placé au centre bilingue, au 1-877-3 ALPHA1, 1-877-325-7421 pour commander une trousse. Suite à la réception de la trousse, le médecin recueille trois gouttes de sang et fait parvenir le tout à l’Université de la Floride. Les résultats sont envoyés par courrier au médecin, à l’intérieur de deux à trois semaines.

Il est important de bien comprendre que, quoique les renseignements personnels et les résultats du test ne sont divulgués qu’au médecin, ces trousses ne sont pas anonymes. Puisque les trousses et leurs résultats peuvent seulement être transmis au médecin, ces résultats sont ajoutés au dossier médical du patient (veuillez consulter la page « Enjeux d’éthique » pour bien saisir les impératifs éthiques de ce processus).

Le fabricant Grifols fournit la trousse de collecte d’échantillons (y compris une enveloppe préaffranchie à l’intention de l’établissement responsable des tests) gratuitement ainsi que les services du laboratoire Alpha1 de l’Université de la Floride. Ce programme est géré et exploité par des tiers, au nom de Grifols, qui n’aura conséquemment aucun accès aux résultats.

La détection précoce du déficit en AAT revêt une importance essentielle. Une fois les patients diagnostiqués, ceux-ci peuvent alors modifier certaines habitudes de vie et suivre le traitement recommandé per leur médecin afin de ralentir la progression de la maladie. Les tests constituent la seule façon de détecter le déficit en alpha-1. Nous encourageons les patients à prendre leurs soins de santé en charge et de pleinement profiter de cet outil simple et rapide ainsi que de consulter le médecin au sujet de cette information cruciale.   Que votre diagnostic soit récent ou que vous êtes dans l’attente de résultats, veuillez tenir le médecin informé. Vous pouvez imprimer la présente page et présentez-la à votre médecin lors de votre prochain rendez-vous. Il est important également d’informer vos proches que les tests et l’obtention de diagnostics sont des services facilement disponibles, rapides et gratuits.

Génétique de l’alpha-1

Le gène du déficit en alpha-1 antitrypsine se situe à l’extrémité (télomère) du chromosome 14. Au niveau génétique, une explication simplifiée du déficit en alpha-1 serait de le comparer à une erreur dans l’épellation du brin de l’ADN. Cette erreur d’épellation peut se transmettre de parent à enfant.

Génétique

Tel qu’indiqué précédemment, le déficit en alpha-1 est une maladie transmise génétiquement.   Les individus naissent avec la maladie et n’y peuvent rien. Toutefois, il existe différents degrés de gravité selon les gènes hérités des parents, (dans la norme allant jusqu’à une déficience sévère). MM est normal, ZZ consiste en une déficience sévère et tous les autres gènes (MZ, MS, SS, SZ, etc.) se retrouvent dans la gamme intermédiaire. Lorsqu’enfant hérite d’un gène normal et d’un gène déficient, (MZ et MS, par exemple), chaque gène exprime une protéine spécifique qui peut être identifiée dans le sang (codominance). Un individu doit hériter de deux gènes déficients, en principe ZZ, (un gène provenant de chaque parent) pour être diagnostiqué d’un déficit grave en alpha-1.

Hérédité

Chaque parent possède deux gènes d’alpha-1, mais ne peut transmettre que l’un ou l’autre de ces gènes à chacun de ses enfants. Chaque enfant hérite donc de l’un des deux gènes de son père et de l’un des deux gènes de sa mère, soit deux gènes sur quatre. Lorsque les deux parents possèdent tous deux des gènes M (normaux), tous les enfants héritent de gènes normaux. Lorsque les parents ont chacun deux gènes déficients, tous les enfants héritent alors de deux gènes Z. De la même façon, lorsque l’un des parents possède des gènes normaux et l’autre parent possède des gènes déficients, les enfants sont tous dans la gamme intermédiaire.   Il n’existe aucune autre possibilité avec de tels génotypes.

D’autres variations du code génétique ont une incidence lorsque les parents ne sont homozygotes, c’est-à-dire, n’ont pas de gène de type MM ou ZZ. Les résultats suivants s’ensuivent :

  • Lorsque les deux parents possèdent des gènes MZ, il existe une possibilité de 25% que l’enfant hérite de gènes ZZ, le même pourcentage ou une chance sur 4, d’hériter de gènes MM et une possibilité de 50% d’hériter de gènes MZ.
  • Lorsqu’un des parents possède des gènes MM et l’autre parent des gènes MZ, il existe une possibilité de 50% que l’enfant hérite de gènes MM et 50% que l’enfant hérite de gènes MZ.
  • Lorsqu’un des parents possède des gènes MZ et l’autre parent des gènes ZZ, il existe une possibilité de 50% que l’enfant hérite de gènes MZ et 50% que l’enfant hérite de gènes ZZ.

Alors qu’une personne qui hérite de deux gènes ZZ est prédisposée au déficit en alpha-1, ceci n’implique pas nécessairement une relation de cause à effet. Certaines personnes ayant été diagnostiquées ZZ peuvent ne jamais présenter de signes de cliniques de la maladie. Les personnes qui n’ont hérité que d’un gène déficient sont exposées à un faible risque de déficit en aplha-1, en particulier si elles sont non-fumeuses. Il est évident que celles qui héritent de deux gènes normaux ne courent aucun risque de présenter un déficit en AAT ou d’être exposées à ses complications.

*Il est à noter que certains allèles déficients rares qui ne sont pas caractérisés par un déficit en alpha-1 et le profil héréditaire se trouve modifié. L’un des parents pourrait alors apparaître comme n’étant pas le parent « réel ».

 Enjeux éthiques

Dépister ou non. Parfois un dilemme. Certains prétendent que savoir est pouvoir et que prendre des décisions en meilleure connaissance est plus avisé. Un diagnostic précoce permet au patient de recevoir un traitement approprié, d’éviter l’incertitude et d’identifier les changements dans les habitudes de vie qui seraient susceptibles de contribuer à freiner la progression de la maladie, voire de la prévenir et de planifier l’avenir. Les questions concernant les enjeux éthiques portent sur les préoccupations de confidentialité et à savoir si un individu sera identifié comment « malade », entraînant une discrimination à cet effet en ce qui concerne les assurances et/ou l’emploi.

De nombreux facteurs sont à considérer : l’âge des individus, les conséquences pour la famille (puisque le déficit en alpha-1 est héréditaire), le consentement éclairé avant les essais et les effets possibles psychosociaux d’un diagnostic pour lequel il n’existe actuellement aucun remède. Une consultation génétique peut venir en aide aux individus concernés et les aider dans leurs décisions

Consultation génétique

Le centre de conseil génétique de l’association américaine Alpha-1 offre des conseils génétiques gratuitement aux patients, familles, soignants et prestataires de soins de santé, y compris les Canadiens. On peut les rejoindre au 1-800-785-3177

Les individus ayant reçu un diagnostic de déficit en AAT ont besoin d’être sensibilisés et informés, mais ils peuvent également avoir besoin d’aide et de conseils en ce qui concerne leurs émotions et autres impacts sociaux et éthiques d’un diagnostic génétique. Les médecins et les infirmières peuvent fournir des renseignements en ce qui concerne les conditions médicales des personnes affectées par un déficit en alpha-1 et le centre de conseil est également en place pour aider ces personnes à aborder les problèmes reliés à la maladie.

Avant d’offrir des conseils, le conseiller génétique peut discuter au préalable des objectifs de la personne affectée, les ressources locales disponibles et de quelle façon les membres de la famille sont impliqués ainsi que les conséquences économiques d’un diagnostic de déficit en alpha-1. De cette façon, les renseignements fournis sont personnalisés à la situation de chaque individu. Une attention particulière est axée sur la famille qui peut aider les parents et membres de la famille étendue à faire face aux enjeux. Tous les conseillers en génétique ont suivi une formation particulière en ce qui concerne les discussions avec les enfants.

 

AVIS DE NON-RESPONSABILITÉ : ce site a pour objet de soutenir et non remplacer les relations existantes entre patient et médecin. Le but recherché par ce site est celui d’informer au mieux les personnes atteintes du déficit en alpha-1 en ce qui concerne leur état de santé et leur maladie et non d’offrir des avis médicaux ou suggestions de traitement. Alpha-1 Canada n’offre pas des conseils médicaux précis et recommande fortement de consulter un professionnel de la santé pour obtenir un diagnostic ou pour répondre à toute question en ce qui concerne votre situation personnelle.
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